Curva terapêutica, os efeitos do U invertido.

Mais CBD é necessariamente melhor? Conheça os efeitos em U invertido desse incrível canabinoide

Aprenda um pouco mais sobre o que está por trás da relação dose-resposta deste canabinoide que está cada vez mais famoso nas discussões médicas

Uma pergunta bastante recorrente com a qual nos deparamos é: qual a melhor dose de canabidiol (CBD) pro paciente? E a resposta é, invariável: depende.

Os canabinóides quase sempre exigem uma titulação individual de dose, que é característico destas substâncias, mas não exclusivo. A titulação é algo bastante realizado (e necessário) na neurologia e psiquiatria para que se consiga uma otimização entre efeito terapêutico e perfil de efeitos adversos.

Lembra daquela frase famosa do Paracelso? A diferença entre o remédio e o veneno é muitas vezes apenas a dose.

A diferença entre o remédio e o veneno é muitas vezes apenas a dose.

Um dos principais aspectos a se prestar atenção é qual a patologia que se pretende tratar. Há algumas patologias em cuja eficácia do CBD já é bastante conhecida, pelo menos anedoticamente. Pode-se citar sem sombra de dúvida epilepsias, ansiedade e sono.

Somente para falar desses 3 casos, há uma diferença bastante grande entre as doses utilizadas para cada caso. As epilepsias refratárias são sem sombra de dúvida as patologias em que se usam doses bastante altas. Estamos falando de algumas centenas de miligramas diariamente, dependendo bastante do peso do paciente, no caso de crianças e adolescentes. Em alguns casos, a dose ultrapassa 0,5 g de CBD total. As doses que provocam sono e reduzem ansiedade são pelo menos de 5 a 10 vezes menos.

Imagine que você seja um paciente que faz uso de CBD para dormir melhor. Você toma uma cápsula de 50 mg de noite, depois da janta. Será que tomar 500 mg vai lhe fazer dormir melhor? Não necessariamente. No mínimo, é um grande desperdício, mas pode inclusive haver perda de eficácia e até mudar o perfil de efeitos adversos (com a maior dose, aumentam as “off-targets”, veja na terceira parte do texto).

Dose em U invertido: adaptação do sistema endocanabinoide

Uma característica bem interessante dos canabinoides e que os torna diferente de grande parte dos medicamentos conhecidos, é que eles possuem um efeito dose-resposta em U invertido.

Normalmente, o que se espera de uma substância é que ela tenha uma dose onde se atinge seu efeito máximo. A partir dessa dose, não adianta aumentar a dose porque não se tem ganho terapêutico proporcional, é o que chamamos de “platô” (veja na figura abaixo e se quiser saber mais sobre farmacodinâmica, baixe esse pdf).

No entanto, a coisa não funciona bem assim com os canabinoides. Eles costumam fazer o que chamamos de “relação dose-resposta em U invertido”. Isso é comum de se observar e é algo inerente ao sistema endocanabinoide.

Esse gráfico abaixo é bastante didático. É um experimento em modelo animal de “ansiedade”. A parte de cima mostra uma medida de locomoção, enquanto a parte de baixo mostra uma medida de ansiedade. Quando mais alto o “entry ratio”, mostra que o animal está menos ansioso.

Interpretando o gráfico: Nas colunas, a primeira, que não está conectada por uma linha é o “V”, de veículo, ou grupo controle. Ele serve para comparação e entendermos o efeito do CBD. Nos pontos grudados por linha, temos as diferentes doses de CBD, em mg/kg, ou mg de CBD por cada kg de peso de animal. As doses vão de 2.5 a 20 mg/kg, como um rato adulto tem em média 300 g, estamos falando de aprox. 0.8 a 6.7 mg de CBD adminstrado para cada animal. Por conversão direta seguindo os guidelines de pesquisa, isso seria equivalente a uma faixa de cerca de 5 a 40 mg de CBD em um homem adulto.

Acho que só de olhar o gráfico, já dá pra perceber o formato em U invertido, ou seja, a dose mais baixa faz menos efeito, até uma dose intermediária que faz efeito máximo, e as doses sucessivas que vão se tornando gradativamente menos efetivas. Captou a moral da história? Interessante, não é?

O gráfico abaixo, de outro estudo mostra como esse efeito também é verdade em seres humanos. Esse dado abaixo é de um estudo de ansiedade em humanos por exposição social. Vejam que interessante novamente o perfil em U invertido do CBD. A dose de 100 mg praticamente não faz efeito, a dose de 300 mg tem um efeito máximo e com 900 mg de CBD perde-se o efeito novamente. Isso é figura de livro texto de tão claro!

E só para não deixar dúvida que isso é algo característico dos canabinoides em geral, não só do CBD, e não só na ansiedade, você pode checar outros exemplos de curva em U invertido, como efeito do THC na excreção urinária e do CBD na pressão arterial. Abaixo outras moléculas sintéticas que agem no sistema endocanainoides, com a curva dose-resposta característica em U invertido.

Curva em U invertido é assim: a dose mais baixa faz menos efeito, até uma dose intermediária que faz efeito máximo, e as doses sucessivas que vão se tornando gradativamente menos efetivas, até perderem totalmente o efeito terapêutico. Isso é típico dos canabinoides.

Quando se observa uma curva dose-resposta com platô, em geral isso acontece porque já se atingiu o efeito máximo daquele tecido biológico, ou daquela função orgânica. Falando rapidamente, o principal motivo é que os receptores onde a substância age estão totalmente ocupados, ou saturados. Pode haver outros motivos, mas pra esse momento, está ótimo compreender desta maneira. Isso quer dizer que já que não há mais receptores para interagir, aumentar a dose não vai gerar mais efeito.

Já com a curva em U invertido típica do sistema endocanabinoide, o que acontece é que o organismo se adapta à concentração de canabinoides e rapidamente reduz o efeito à medida em que se aumenta a dose. É um fenômeno conhecido como taquifilaxia ou dessensibilização. Assim, a mesma quantidade de receptores, acaba fazendo um efeito menor, por desacoplar o sistema de transdução de sinal, ou mesmo internalização do receptor. Assim, o canabinoide eventualmente se liga ao receptor, mas não faz efeito.

Esse é o mesmo efeito que acontece em usuários crônicos, ou quando se usa uma dose alta. Os receptores se adaptam e o efeito reduz ao longo do tempo. Na curva em U invertida o que acontece é que a dessensibilização acontece num espaço de tempo muito curto. Isso é inerente ao sistema endocanabinoide, que se adapta muito rápido mesmo, e é mais evidente quando se utiliza agonistas (“ativadores”) potentes do receptor.

Mecanismos diferentes para a mesma substância

O interessante do CBD é que ele possui diversos mecanismos de ação, o que garante um nível ainda mais alto de complexidade para a interpretação desses dados. A estimativa segundo o artigo abaixo (que é ótimo, diga-se de passagem) é de 65 potenciais mecanismos de ação para o CBD. Já imaginou?

O gráfico abaixo da uma idéia dos alvos possíveis de CBD, entre enzimas, receptores, íones e transportadores moleculares. É bastante coisa.

Só falando de receptores, temos receptores canabinoides como alvos principais, mas além disso receptores de glicina, receptores órfãos (GPR18 e GRP55), além de PPARy, serotoninérgico (5HT1A), nicotínico (nAChR) e opióides.